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Resúmenes de Tesis 
Continuamos con esta sección en la página Web de la SEQT, a la que hemos denominado, "Resúmenes de Tesis Doctorales" con la finalidad de ofrecer a los socios doctorados durante los cursos académicos 2003-04 y 2004-05, la posibilidad de divulgar en la web los contenidos más significativos de sus tesis doctorales. Os animamos a visitar y participar en esta sección
[Inicio] Carlos García Aparicio (carlos_garcia_aparicio@hotmail.com) Título de la Tesis Doctoral: Derivados TSAO: una herramienta útil para el estudio de un nuevo mecanismo de inhibición de la transcriptasa inversa del VIH-1 y de una nueva aproximación pro-fármaco. Universidad y fecha de lectura de la tesis: (Universidad Complutense de Madrid, Madrid (16 de enero de 2006) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Sonsoles Velázquez y María José Camarasa. Instituto de Química médica. (C.S.I.C) Resumen Esta memoria aborda dos aproximaciones novedosas en el campo de la Química-Médica, como son el estudio de un nuevo modo de inhibición de la transcriptasa inversa (TI) del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), concretamente la interferencia en el proceso de dimerización de la enzima, y el desarrollo de una nueva aproximación pro-fármaco. Para ello se ha utilizado como herramienta común a los derivados TSAO, una familia única de inhibidores específicos del VIH-1, desarrollada en nuestro grupo de trabajo. Los derivados TSAO son el primer, y hasta el momento, el único ejemplo de molécula no peptídica capaz de interferir el proceso de dimerización de la enzima, interaccionando en el asa β7-β8 de la subunidad p51 de la TI. La primera parte de la tesis está encaminada al diseño, síntesis y evaluación biológica de péptidos cortos que mimetizan interacciones claves de una parte de la secuencia del asa β7-β8 de la enzima, donde interaccionan los derivados TSAO. Con la síntesis de estos inhibidores se pretende explorar el proceso de dimerización como un nuevo mecanismo alternativo de inhibición de la enzima, que podría dar lugar a nuevas familias de inhibidores potentes y quizás menos proclives al desarrollo de resistencias. Asimismo, se aborda un estudio estructural y conformacional mediante técnicas de RMN de dicho asa β7-β8, que pueda aportar información de utilidad en el diseño de nuevos inhibidores potenciales del mencionado proceso de dimerización. En la segunda parte de la tesis se aborda una nueva aproximación pro-fármaco, consistente en la unión de secuencias di- y tetrapeptídicas, muy concretas, a fármacos que presentan perfiles farmacológicos desfavorables. Dichas secuencias son reconocidas específicamente por la enzima endógena dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV o CD26), dando lugar a la liberación del fármaco. Esta aproximación se ha aplicado a compuestos antivirales, anticancerosos y sustratos fluorescentes o cromogénicos de estructura, naturaleza y propiedades fisicoquímicas muy diferentes. Palabras clave: TSAO, VIH, DPP IV/CD26, Dimerización, Pro-fármaco.
[Inicio] Sonia de Castro de la Osa (soniadecastro@gmail.com) Título de la Tesis Doctoral: El anillo de 4-amino-γ-sultona en el descubrimiento de nuevos agentes anti(retro)virales Universidad y fecha de lectura de la tesis: (Universidad Autónoma de Madrid, 4 de Noviembre de 2005) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Sonsoles Velázquez. Instituto de Química Médica. (C.S.I.C.) Resumen Esta Memoria ha abordado diferentes modificaciones estructurales en el anillo de 4-amino-γ-sultona (o anillo de 4-amino-1,2-oxatiol-2,2-dióxido), característica estructural más peculiar y menos estudiada de los derivados TSAO. Dichas modificaciones se han realizado tanto en derivados nucleosídicos TSAO como en estructuras no nucleosídicas más sencillas con el fin de estudiar la reactividad del sistema enamínico del heterociclo y ensayar los compuestos obtenidos frente a un amplio panel de virus. En el Capítulo 1 se recoge tanto síntesis de nuevos 4"-acilaminoderivados TSAO como un estudio detallado de la inusual labilidad del grupo 5'-tert-butildimetilsililo presente en dichos compuestos. En el Capítulo 2, se ha llevado a cabo un estudio de la reactividad del anillo de aminooxatioldioxido en estructuras no nucleosídicas, fácilmente sintetizables, con el fin de generar diversidad estructural a partir de dicho heterociclo y ensayar los compuestos obtenidos frente a un amplio panel de virus. En estos estudios se ha observado que existen diferencias de reactividad en el anillo de 4-amino-γ-sultona dependiendo de los sustituyentes de la posición 5. Además, a pesar de la baja nucleofília del sistema enamínico del anillo, se han desarrollado metodologías para la obtención de nuevos sistemas bicícilos nitrogenados no descritos hasta el momento. De dichos biciclos ha surgido una nueva familia de Inhibidores no Nucleosídicos con actividad significativa frente a la replicación del VIH-1. En el Capítulo 3 se ha llevado a cabo un estudio de las relaciones estructura-actividad de una nueva familia de compuestos derivados del esqueleto heterocíclico de β-ceto-γ -sultona activos frente a Citomegalovirus Humano y Virus Varicela Zoster. Palabras clave: 4-amino-γ-sultona, VIH, CMVH, VVZ.
[Inicio] Marcos Daniel García Romero (qotrasto@usc.es) Título de la Tesis Doctoral: Nucleósidos carbocíclicos azolocondensados análogos al carbovir Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad de Santiago de Compostela (13 de Junio de 2005) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Franco Fernández González y Olga Caamaño Santos, Departamento de Química Orgánica, Facultade de Farmacia, USC Resumen Las actuales terapias antineoplásica y antivírica se basan, en buena parte, en la utilización de análogos de nucleósidos. De los 19 fármacos a probados hasta el momento para el tratamiento de de las infecciones ocasionadas por VIH, 11 son análogos de nucleósidos. Entre ellos destacan los nucleósidos carbocíclicos o carbanucleósidos que surgen por sustitución del oxígeno del anillo de azúcar por un grupo metileno. En el presente trabajo se describe la exploración de rutas sintéticas conducentes a carbanucleósidos en donde el doble enlace en posiciones 2'-3' de la molécula prototipo carbovir se ha extendido a un estructura azolocondensada de tipo aromático, en la idea, de que estas modificaciones podrían por un lado modular la lipofília de la región plana de la estructura, así como mejorar su interacción con los enzimas virales. En este contexto se han explorado dos tipos de rutas sintéticas conducentes a compuestos de este tipo o precursores de los mismos. De la misma forma, las rutas diseñadas se han empleado en la práctica para la síntesis de 1'(N)-homoderivados de carbanucleósidos referibles a una estructura de ciclopenta[c]pirazol. Estos compuestos han sido evaluados para determinar su actividad sobre virus de ADN y retrovirus así como para la determinación de su citotoxicidad in vitro. De los dieciocho compuestos evaluados biológicamente, dos de ellos han presentado actividad apreciable frente a virus de la Varicella Zoster y Citomegalovirus. Palabras clave: Antivirales, antineoplásicos, azoles, carbanucleósidos, 1'(N)-homocarbanucleósidos.
[Inicio] Ana Isabel Hernández Higueras (anaihh@yahoo.com) Título de la Tesis Doctoral: Nucleósidos y análogos como nuevos inhibidores de las enzimas timidina quinasa mitocondrial y timidina fosforilasa Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad Autónoma de Madrid, Madrid (26 de octubre de 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: María Jesús Pérez Pérez y María José Camarasa Ríus, Instituto de Química Médica (C.S.I.C.) Resumen El trabajo realizado durante esta Tesis Doctoral está englobado dentro de dos proyectos de investigación: el primer proyecto implica el desarrollo de una nueva familia de análogos nucleosídicos acíclicos como inhibidores de la enzima Timidina Quinasa Mitocondrial (TK-2). En esta línea de trabajo, partiendo de un derivado nucleosídico (5'-O-tritiltimidina) como compuesto prototipo, se ha conseguido, mediante modificaciones en las distintas partes de la molécula, obtener nuevos análogos nucleosídicos acíclicos como inhibidores de TK-2. Posteriores modificaciones de estos nuevos inhibidores mejoraron la selectividad de los mismos por esta enzima, y permitieron proponer un modelo de interacción de estos inhibidores con TK-2 que ha permitido explicar, en parte, dicha selectividad. El segundo proyecto recogido en la presente tesis doctoral ha consistido en la síntesis de una nueva familia de derivados nucleosídicos, y su evaluación frente a la enzima Timidina Fosforilasa (TF). Partiendo nuevamente del derivado nucleosídico 5'-O-tritiltimidina como compuesto prototipo, se ha llevado a cabo la síntesis de nucleósidos y 2'-desoxinucleósidos de bases púricas y pirimidínicas tritilados en la posición 5' del azúcar para su evaluación frente a la enzima TF. Como resultado de este trabajo, se ha obtenido la primera familia de inhibidores alostéricos de esta enzima, algunos de los cuales han mostrado un marcado efecto anti-angiogénico en ensayos CAM. Palabras clave: Timidina Quinasa 2, Timidina Fosforilasa, nucleósidos y análogos de nucleósido.
[Inicio] Silvia Ortega Gutiérrez (siortega@quim.ucm.es) Título de la Tesis Doctoral: Estudio del proceso de recaptación de anandamida mediante la síntesis de inhibidores y evaluación de su aplicabilidad terapéutica Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad Complutense de Madrid (29 de Junio de 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Dra María Luz López Rodríguez y Dra. Alma Viso Beronda, en el Departamento de Química Orgánica I, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid Resumen En la presente Tesis Doctoral se han diseñado, sintetizado y desarrollado nuevos inhibidores de la recaptación de anandamida derivados de ácidos grasos. La mayoría de éstos ha mostrado una elevada afinidad (CI50 = 25-0,8 µM) para inhibir el transporte de anandamida y selectividad frente al resto de proteínas del sistema cannabinoide endógeno (CB1, CB2, FAAH) y a los receptores VR1. El análisis cualitativo de relación estructura-afinidad ha permitido profundizar en los requerimientos estructurales óptimos para la inhibición de la recaptación de anandamida. Este estudio ha culminado en la identificación del UCM707 como el inhibidor más potente (CI50 = 0,8 µM) y selectivo descrito hasta la fecha. Por otro lado, empleando el UCM707, se ha estudiado la contribución de la enzima FAAH a la recaptación de anandamida en cultivos neuronales obtenidos a partir de ratones FAAH-/- y FAAH+/+. Este proceso es un fenómeno complejo en que intervienen distintas proteínas y también la difusión simple a través de la membrana. Dentro del componente proteico, destaca la existencia de una entidad proteica sensible al UCM707 responsable del 50% de la internalización de anandamida y que podría corresponder a una proteína citosólica transportadora de lípidos. Finalmente, se ha comprobado que el tratamiento con el UCM707 mejora las disfunciones motoras características del modelo de esclerosis múltiple inducido por infección con el virus de Theiler. El UCM707 disminuye la reactividad microglial, la expresión de MHC II y otros factores proinflamatorios producidos por las células microgliales (NO, iNOS, IL-1ß, IL-6), efecto debido a la potenciación del UCM707 sobre el tono cannabinoide endógeno. Palabras clave: sistema cannabinoide endógeno, recaptación de anandamida, relación estructura-actividad, esclerosis múltiple.
[Inicio] Ma Cruz Bonache de Marcos (cruzbonache@hotmail.com) Título de la Tesis Doctoral: Nucleósidos que inhiben específicamente la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad Complutense, (6 de Mayo de 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Ana San Félix García, Instituto Química Médica (CSIC) Resumen Desde que se identificó el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como agente etiológico del SIDA, la inhibición de la Transcriptasa Inversa (TI) se ha convertido en uno de los objetivos más atractivos para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de dicha enfermedad. Palabras clave: VIH, Transcriptasa Inversa, Nucleósidos, SIDA
[Inicio] Hugo Gutiérrez de Terán Castañón (hteran@xray.bmc.uu.se) Título de la Tesis Doctoral: Modelización molecular de los receptores de adenosina y sus ligandos en el marco del diseño de fármacos asistido por ordenador Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universitat Pompeu Fabra (UPF), (3 de Mayo 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Ferran Sanz Carreras, Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM) / UPF Resumen El objetivo de la presente tesis es el de aportar conocimiento sobre la bioquímica y la farmacología de los receptores de adenosina, así como entender las relaciones entre estructura química y actividad farmacológica de los ligandos existentes para estos receptores. Con este objetivo se han empleado distintas técnicas y metodologías del diseño de fármacos asistido por ordenador. Los resultados presentados en este trabajo incluyen:
Palabras clave: Adenosina, diseño de fármacos asistido por ordenador, diversidad molecular, modelización molecular, receptores acoplados a proteína G.
[Inicio] Eva Ma Priego Crespo eva_priego@hotmail.com Título de la Tesis Doctoral: Nuevos derivados de timina y 6-aminouracilo: síntesis y evaluación frente a distintas dianas terapéuticas Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad Complutense de Madrid, (1 de Abril de 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Ma Jesús Pérez Pérez. Instituto de Química Médica. (C.S.I.C.) Resumen Esta Memoria se ha estructurado en tres capítulos. En el Capítulo 1 se recoge el diseño y síntesis de una pequeña quimioteca de derivados de timina dirigida frente a las enzimas Timidina Fosforilasa (TF) y Timidina Quinasa 2 (TK-2). Basándonos en inhibidores de ambas enzimas previamente sintetizados en nuestro laboratorio, los compuestos contienen en su estructura un anillo de timina, para su interacción con el sitio de unión del nucleósido en ambas enzimas, y en el extremo distal grupos fosfonatos e hidroxamato, para la interaccion con TF, y grupos ciano y/o aromáticos para la interacción con TK-2. En el Capítulo 2 se refleja la optimización de un procedimiento nuevo y alternativo para la funcionalización de la posición 3 de derivados de 6-aminouracilo que consiste en la transformación en sus correspondientes N6-(dimetilamino)metilenamino derivados, seguido de la funcionalización en posición N-3, y finalmente la eliminación del grupo (dimetilamino)metileno bajo condiciones que no afectan al sustituyente previamente introducido. En el Capítulo 3 se expone las síntesis de derivados de 1H,3H-pirido[2,1-f]purina-2,4-diona mediante un novedoso procedimiento sintético en dos pasos realizado "one-pot" a partir de derivados de 6-aminouracilo, y que implica el tratamiento sucesivo con N-bromosuccinimida y diferentes piridinas. La posterior modificación de estos heterociclos en distintas posiciones de anillo, y su evaluación frente a los receptores de adenosina A1, A2A y A3 ha permitido realizar un primer estudio de relación estructura-afinidad para estas xantinas fusionadas, que constituyen una nueva familia de antagonistas del receptor de adenosina A3. Palabras clave: Timidina Fosforilasa, Timidina quinasa 2, receptores de adenosina, heterociclicos.
[Inicio] Laura Hernández Folgado (lhernandez@iqm.csic.es) Título de la Tesis Doctoral: Diseño y síntesis de 1,2,4-triazoles: una nueva serie de compuestos con actividad cannabinoide Universidad y fecha de lectura de la tesis: Universidad Autónoma de Madrid, (29 de Octubre de 2004) Director(es) y Centro donde se ha realizado: Dra. Nadine Jagerovic, Prof. Pilar Goya, Instituto de Química Médica, CSIC Resumen La primera parte de la tesis condujo a la determinación de un farmacóforo cannabinoide basado en ligandos conocidos. Estos requisitos farmacofóricos nos permitieron diseñar una serie de nuevos ligandos cannabinoides (3-alquil-1,5-diaril-1,2,4-triazoles). Los triazoles diseñados fueron sintetizados eficazmente vía cloruros de hidrazonilo. Entonces, preparamos dos series más de triazoles trisustituidos: 3(5)-alquil-5(3)-aril-1-bencil-1H-1,2,4-triazoles mediante la alquilación de 1,2,4-triazoles 3,5-disustituidos en condiciones de catálisis de transferencia de fase, y sales de 1,2,4-triazolilmetilpiridinio mediante la metilación de 1,2,4-triazolepiridinas. Los triazoles sintetizados se evaluaron farmacológicamente, mostrando propiedades cannabinoides interesantes como antagonistas CB1 tanto in vitro en tejidos como in vivo. Palabras clave: farmacóforo, 1,2,4-triazol, antagonista, cannabinoide.
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Carlos García Aparicio.